蘋果酸舒尼替尼膠囊的藥理毒理
藥理作用蘋果酸舒尼替尼是壹種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、幹細胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，並在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表達失調的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。毒理研究重復給藥毒性：壹項3個月的猴重復給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC 的5.1 倍）觀察到卵巢變化（卵泡發育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD] 的AUC 的0.4 倍）觀察到子宮變化（子宮內膜萎縮）。在壹項9個月的猴重復給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3， 1.5 和6 mg/kg/日劑量，連續給藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日劑量產生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD] AUC 的0.8 倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0 mg/kg/日劑量未發現生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日劑量，給藥21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日劑量產生的平均AUC 約是推薦人用日劑量[RDD] AUC 的5 倍），然而在5.0 mg/kg 劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用藥的雌性大鼠交配前，接受了58 天劑量為1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼，未發現生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10 mg/kg/日時，對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查（形態、精子數和活動度）都沒有影響（10mg/kg 劑量產生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC 的25.8 倍）。對生長板開放的彌猴給予≥3個月的舒尼替尼（3 個月劑量，2，6，12 mg/kg/日劑量；8個周期劑量，0.3，1.5，6.0 mg/kg/日劑量），根據系統暴露(AUC)推算，劑量大於人用日推薦劑量的0.4 倍，觀察到長骨體生長板的發育不良。對發育的大鼠連續給予3個月(1.5， 5.0 和15.0 mg/kg)或5 個治療周期 (0.3， 1.5， 和6.0 mg/kg/日)的舒尼替尼，在劑量≥ 5 mg/kg(根據AUC 計算，約為RDD 的10倍)水平，觀察到骨骼異常包括股骨的骺軟骨增厚，脛骨骨折增加。此外，在]5 mg/kg 的大鼠實驗中觀察到齲齒發生率增加。長骨體生長部發育不良的發生率和嚴重程度與劑量相關，停止治療可以逆轉，但牙齒除外。猴連續治療3個月的實驗中未觀察到無毒性效應劑量水平，但當間斷治療8個周期時無毒性效應劑量水平為1.5 mg/kg/日。大鼠實驗骨骼的無毒性效應劑量水平為≤2 mg/kg/日。遺傳毒性和致癌性：對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和壹項大鼠體內骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究，但給予H2ras 轉基因鼠舒尼替尼 0，10，25，75 或200mg/kg/日，連續28 天時，十二指腸Brunner 腺出現腫瘤或異常增生。