二茂鐵甲醛
張林梅 惠新平 許鵬飛 張自義**
(蘭州大學化學化工學院 蘭州 730000)
自從二茂鐵被合成以來，對於含有二茂鐵基衍生物的研究壹直呈上升勢頭，將其和雜環化學交叉結合形成了壹個很有發展前途的研究方向。二茂鐵具有較低的毒性,用它取代具有生物活性的分子中的某些芳香環可以提高整個分子的活性。無疑，以二茂鐵為取代基,使之與雜環化合物結合,把兩種具有生物活性的分子聚集到同壹分子中實現其活性疊加,對於探索並合成壹類低毒、具有廣譜生物活性的新衍生物是很有意義的。同時，由於二茂鐵及其衍生物在諸多領域有著廣泛應用，將二茂鐵基引入不同的分子中,以期得到新的具有特殊性能的化合物已成為近年來二茂鐵化學研究的壹個熱點。基於此，本文就近年來含二茂鐵基雜環化合物的合成化學研究進展進行了總結和評述。
1含二茂鐵基的雜環化合物
1.1含氮原子的二茂鐵基雜環化合物
1.1.1二茂鐵基吡咯衍生物的合成
吡咯廣泛存在於天然產物中，其經典的合成方法有Knorr合成，Paal-Knorr合成等。但以上幾種經典方法的不足是不能直接制備2-, 2,5-未取代吡咯，異腈化反應就克服了這壹局限性。在異腈化反應中，甲苯磺酰基甲基異氰(TOSMIC)應用最為廣泛，因為它所需反應條件溫和，而且甲苯磺酰基在合環後的芳化中易離去。如二茂鐵基吡咯衍生物1的合成[1]，在異腈化反應中用堿脫質子後，產生的負離子和不飽和的親電基團反應形成中間體，該中間體通過5-endo-dig過程得到目標物。
文獻[2]還報道了二茂鐵基酮肟FcC(CH2R)=NOH(Fc=二茂鐵)和乙炔在DMSO-KOH體系中也可制得二茂鐵基吡咯衍生物2，實驗表明采用微波可使其產率大大提高。
1.1.2二茂鐵基吡唑衍生物的合成
吡唑環是壹個穩定的芳環，可以利用環化反應和環加成反應來合成，壹般合成方法是通過重氮化合物和乙炔的[3+2]環加成反應或肼與1,3-雙官能團化合物的縮合反應來制備。如乙酰基二茂鐵或二乙酰基二茂鐵與吡啶甲酸乙酯在液氨中通過Claisen縮合，先得到1,3-二酮3，然後與水合肼在乙醇中回流，可生成含二茂鐵基的吡啶基吡唑衍生物4，產率50%[3]。
化合物4中N-1位的氫原子可被烷基取代，如和BrCH2COOEt可生成N-1位取代產物5。
由乙酰基二茂鐵和芳香醛制得的a,b-不飽和酮FcCOCH=CHR是壹個很有用的合成子，可用來合成多種雜環化合物，其在醋酸中與水合肼或在吡啶中與苯肼通過環加成反應都可生成二茂鐵基吡唑衍生物6，收率頗高[4]。
與此相類似，二茂鐵基丙烯醛或丙烯腈在水合肼也中可關環生成吡唑衍生物，3-氯-3-二茂鐵基丙烯醛與水合肼或3-氯-3-二茂鐵基丙烯腈與水合肼環化生成二茂鐵基吡唑衍生物7即是壹例[5]。
1.1.3 二茂鐵基三唑衍生物的合成
1,2,4-三唑-5-硫醇類衍生物是具有多種藥理活性的母核，在三唑類衍生物中占有十分重要的位置，其最方便的合成方法是在堿性介質中用氨基硫脲來關環。將1-二茂鐵甲酰基-4-苯基(或a-萘基)-3-氨基硫脲在NaOH (5%)水溶液中回流即可得3-二茂鐵基-4-苯基(或a-萘基)-1,2,4三唑-5-硫醇8[6]。
1.1.4 二茂鐵基四唑類化合物的合成
四唑類化合物為壹高氮雜環體系，在藥物化學研究中具有重要作用, 二茂鐵基四唑衍生物可由二茂鐵甲醇或其a-甲基或a-苯基的衍生物與5-芳基四唑在醋酸中脫水而得，目標物2-(二茂鐵基烷基)-5-芳基四唑9的收率頗高[7]。
該反應具有選擇性，其選擇性主要受底物的空間結構因素和烷基化試劑影響。在反應中，二茂鐵卡賓和四唑N陰離子進行烷基化反應，該反應主要發生在N-2位；當5-芳基四唑和1,1'-二茂鐵甲醇，1,1'-a-甲基二茂鐵甲醇進行烷基化反應時，亦發生在N-2位。
1.1.5含二茂鐵基的其它氮雜環衍生物的合成
嘧啶環廣泛使用的合成途徑是利用具有N-C-N骨架的試劑和含有C-C-C單元的試劑相結合，即雙親核基團和雙親電基團的方法。N-C-N試劑的兩個氮原子作為親核基團，而C-C-C試劑的兩個末端碳原子相當於親電基團。脲、硫脲和胍常用作N-C-N試劑，而1,3-二酮，二酯和二氰、α,b不飽和酮及酸衍生物都可作為環系的C-C-C部分。文獻[8]報道FcCOCH=CHAr與硫脲在堿催化下發生加成反應，生成嘧啶類衍生物10，收率58-79%，醇鈉是該反應的最佳催化劑。實驗表明采用超聲波可以促進該反應的選擇性和提高反應速度。
苯並咪唑是壹個很好的親核試劑，含二茂鐵基的溴乙烷和苯並咪唑的親核取代反應可以順利發生，生成含二茂鐵基的苯並咪唑衍生物11。
二茂鐵基甲醇或取代甲醇所含官能團化學性質活潑，與多官能團親核試劑, 如6-硝基苯並咪唑，2-甲基-8-巰基喹啉，2-巰基噻唑，苯並三唑鈉鹽等以1:1摩爾比在HBF4存在下於二氯甲烷-水兩相中可順利生成化合物12，13[9]。對於苯並咪唑，苯並三唑衍生物，其3-位氮還能與過量二茂鐵甲醇進行烷基化，生成四氟化硼季銨鹽。
1.2 含氮原子和氧原子的二茂鐵基雜環化合物
1.2.1 二茂鐵基異惡唑衍生物的合成
如前所述，FcCOCH=CHR'(R'=Fc, Ph, 2-thienyl)不僅可用於合成吡唑、嘧啶環，而且它和鹽酸羥胺在乙醇中，在強堿作用下能關環為異惡唑雜環14和15[10]。
含二茂鐵基的異惡唑衍生物也可由FcCH=CH2, FcCOC=CH2, FcCCH與脂肪腈或芳香腈的N-氧化物通過1,3-偶極環加成反應分來合成，如二茂鐵衍生物16, 17, 18的合成[11]。在這兩種合成異惡唑的方法中，前壹種方法FcCOCH=CHR’與鹽酸羥胺縮合先得到1,2和1,4加成產物, 接著環化，生成兩種異構體14和15，得到純品的產率很低。在後壹種方法中，產物的產率取決於起始原料氰基N-氧化物形成的難易，在合成中也會有局限性。基於此，Sharon E.[12]提出了另壹種合成含二茂鐵基異惡唑環的方法： 即在強堿作用下，二茂鐵肟與芳香酯反應可生成相應的異惡唑衍生物19。
該反應過程可以理解為：含二茂鐵基的肟在二異丙基氨基鋰(LDA)存在下，在O-, C-位奪去質子而生成鹽20， 接著碳負離子進攻芳香酯21中羰基的碳正位，脫去甲氧基，生成22，然後在酸性介質中，碳位酰化了的含二茂鐵的肟環化脫水而生成目標物19。
此外，異惡唑也可用3-氯-3-二茂鐵基丙烯醛或3-氯-3-二茂鐵基丙烯腈與羥胺來合成[5]。
1.2.2二茂鐵基惡唑啉衍生物的合成
氰基二茂鐵和帶有手性中心的b-氨基醇在催化量的ZnCl2存在下回流72h，經SiO2柱層析提純，可得手性二茂鐵基惡唑啉化合物23，收率15-40%。與此相類似，二茂鐵甲酰氯和手性b-氨基醇作用, 先生成相應的酰氨衍生物24，其在氯化亞碸作用下合環，用K2CO3中和，可生成手性化合物(s,s)-(4,5-二苯基惡唑啉-2-基)-二茂鐵25[13]。
1.3含硫雜環化合物
以3-氯-3-二茂鐵基丙烯醛(或腈)為原料，與巰基乙酸(酯或酰胺)[14]，硫氰酸銨[5]反應，可直接合成含硫的雜環化合物26, 27。
近年來，把二茂鐵基作為大環化合物骨架的壹個組成部分，受到特別的關註。二茂鐵甲醛是合成二茂鐵衍生物的重要原料，其與二硫醇化合物在路易絲酸催化下，可生成含二茂鐵基的硫縮醛冠醚化合物28，收率在60-90%之間[15]。
2 含二茂鐵基的稠雜環化合物
2.1 二茂鐵基-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成
1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物具有多種生物活性，如抗菌、降壓、抗微生物等。其主要有兩種合成方法，壹種是先構築三唑環然後再構築噻二唑環；另壹種是先構築噻二唑環，然後再構築均三唑環。把二茂鐵基引入到該分子中的文獻尚不多見，文獻[16]先合成了3-取代-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑，然後與二茂鐵甲酸在POCl3中脫水縮合，生成了衍生物29；我們也合成了3-二茂鐵基-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑[17]，試圖將其和芳香酸縮合，但未能取得滿意的結果，這可能是由於含二茂鐵基的1,2,4-三唑在縮合劑三氯氧磷中不穩定的緣故。
2.2 含二茂鐵基的其它稠合雜環的合成
二茂鐵基橋頭氮雜環衍生物比較少見，含二茂鐵基的α,b不飽和酮是合成這類化合物的常用原料，其分別與3-氨基-1,2,4-三唑(30)，2-氨基苯並咪唑(31)在絕對乙醇中加熱回流，可生成7-二茂鐵基-5,6-2H-5-(對甲氧基苯基)-均三唑[4,3-a]嘧啶32，2-二茂鐵基-3,4-2H-4-(對甲氧基苯基)嘧啶[1,2-a]苯並咪唑33，產率分別為65%，75%[18]。
此外，奎寧環與二茂鐵甲醛縮合產物34，其實可以看作取代的α,b不飽和酮，其與脲或肼通過[4+2]的環加成反應，也可生成具有較好生物活性的稠合雜環衍生物35和36[19]。
綜上所述，我們可以看出，將二茂鐵和雜環化學相結合，極大地豐富了雜環化學和金屬有機化學的研究內容，為探索高效、低毒、廣譜生物活性的新衍生物提供了壹條新的途徑。可以預期，隨著雜環化學研究的日益深入和品種的不斷增多，今後此領域的研究會更加活躍。
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張林梅 女, 27歲，現在西北紡織工學院工作。 **聯系人