甲苯磺酸索拉非尼片的藥理毒理
藥理作用索拉非尼時多種激酶抑制劑體外試驗顯示它可抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡氨酸激酶，這些激酶作用於腫瘤細胞信號通路、血管生成和雕亡。 體內試驗顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細胞腫瘤、腎細胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長和血管生成。毒理研究通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。重復劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。幼年和發育期犬多次給藥後可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m2體表面積時（相當於臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m2/天）和牙質成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發現類似情況。 致突變性：以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某壹中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。 致癌性：未進行索拉非尼致癌性試驗。生殖毒性：未進行特異性動物生育力試驗。重復用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當索拉非尼的日劑量達到150mg/m2體表面積（相當於臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的0.3倍）時，這些效應比較明顯。當劑量達到30mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發育停滯。對試驗犬，當劑量達到600mg/m2/日時，出現生精管退化；當劑量達到1200 mg/m2/日時，出現精液減少。大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產幾率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良後果。