緩釋微丸_鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備
關鍵詞 鹽酸氨溴索 緩釋微丸片 釋放度
中圖分類號：R944.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)15-0051-02
鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）在臨床上主要用於伴有咳痰及過多黏液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病，20世紀 80年代初在德國上市，以後在日本、西班牙、意大利、法國等多國上市。 在我國，鹽酸氨溴索從1991年開始臨床應用，臨床療效及安全性已得到臨床證實。鹽酸氨溴索為溴己新的活性代謝產物，能促進支氣管纖毛排空運動，有利於氣道分泌物排出，毒性低，祛痰和改善肺功能作用強。國外已有多種劑型產品上市，是最常用的祛痰藥物之壹。本文制備鹽酸氨溴索緩釋微丸片，壹天只需服用1次，制劑在胃腸道中迅速崩散成微小緩釋釋藥單元，作為多單元釋放系統，具有在胃腸道分布均勻，降低因局部藥物過濃所造成的胃腸道刺激性或不良反應[1]、胃腸道轉運受食物輸送節律的影響少、個體內及個體間差異小等優勢[2]；制劑既可以吞服，也可以水沖服，尤其方便吞咽困難的兒童、老人等特殊人群，更增加了治療的順應性。
1 儀器與試藥
ZRS-8G型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV-2450型紫外-可見分光光度計（日本島津公司）；GLATT GPCG-1.1流化床（德國GLATT公司）；單沖壓片機（國藥龍立制藥機械公司）。
鹽酸氨溴索原料藥（陜西漢江藥業集團股份有限公司生產，批號：0510007）；尤特奇NE30D (德固賽中國投資有限公司，批號：B050812058)。
2 制備方法
2.1 鹽酸氨溴索顆粒的制備
將主藥和微晶纖維素混合均勻，加入適量6%（W：W）聚乙烯吡洛烷酮（K90）水溶液做黏合劑，充分攪拌潤濕制軟材，過40目篩制粒，45 ℃幹燥2 h，用30目篩整粒，即得含藥顆粒。
2.2 鹽酸氨溴索緩釋包衣微丸的制備
適量水中加入滑石粉用勻漿儀均化5 min，溶液合並，攪拌均勻後緩慢邊攪拌邊加入尤特奇 NE30D 水分散體中。采用底噴技術對含藥顆粒進行聚合物包衣。包衣物料溫度為25 ℃，霧化壓力為1.5 bar，包衣聚合物增重約為8%。包衣後取出攤於盤中，於40 ℃烘箱中幹燥6 h，整粒，即得包衣微丸。
2.3 緩釋微丸片的制備
將含藥的包衣顆粒與壹定量的微晶纖維素、羧甲澱粉鈉等輔料按等量遞加原則混合均勻，壓片，即得鹽酸氨溴索緩釋微丸片，每片含鹽酸氨溴索75 mg。
3 結果
3.1 釋放度的測定
按照釋放度測定法（2010年版中國藥典二部附錄XD第二法），采用溶出度測定法（2010年版中國藥典二部附錄XC第二法）的裝置，以氯化鈉-鹽酸溶液1 000 ml為釋放介質，轉速為50轉/min，1 h時取樣5 ml濾過，隨即換以pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液1 000 ml為釋放介質，連續計時，經2 h和4 h分別取樣，按照紫外-可見分光光度法（2010版中國藥典二部附錄IV A），在244 nm的波長處分別測定吸光度；另精密稱取鹽酸氨溴索對照品適量，制成每1 ml中約含25 μg的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。緩釋微丸及微丸片的累積釋放度測定結果見表1。
結果顯示，緩釋包衣微丸壓片前後在各時間點累積釋放度沒有明顯變化，說明微丸壓片前後釋放行為基本壹致。
3.2 包衣聚合物增重的考察
實驗發現，制備的緩釋微丸片釋放速度與聚合物增重量有關。取不同增重量的含藥顆粒測定其釋放度，釋放度曲線見圖1，聚合物增重分別為5%、8%、15%、20%。
結果顯示，隨著包衣增重增加，膜衣厚度增加，釋放明顯趨緩。通過控制適當包衣增重可以有效調節釋放速度達到預定要求。
3.3 壓片力與硬度的考察
相同處方，用不同壓力壓片，壓出不同硬度的緩釋分散片，分別考察其釋放度、崩散時間及脆碎度，結果見表2。
結果顯示，微丸片如果硬度過小，脆碎度明顯增加，硬度過大（大於12 kg）,釋放度不符合要求（後期釋放過慢），當硬度控制在5～8 kg,釋放度及脆碎度均符合設計要求。
4 討論
鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備工藝簡單，易於產業化。選用中性甲基丙烯酸***聚物（NE30D）作為顆粒膜包衣材料,可在顆粒表面形成水不溶性的柔軟薄膜，膜衣在水中溶脹，具有滲透性，由於該聚合物包衣膜具有較強的柔韌性，變形較大時也不會破裂，能夠承受壓片時沖模的沖擊，當硬度太大（大於12 kg）時，片劑在後期釋放不完全，可能由於較強的壓片沖擊力使微丸間互相黏合，造成釋放不完全的現象。當片劑硬度控制在5～8 kg，釋放度及脆碎度均符合要求。制備過程中可以通過調整聚合物包衣增重，有效調節制劑的釋放速度，使制備的緩釋微丸片質量可控。
參考文獻
[1] Beckert TE, Lehmann K, Schmidt PC, et a1. Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets [J]. Int J pharm, 1996, 143(11): 13-23．
[2] Debunne A, Vervaet C, Mangelings D, et a1. Compaction of enteric coated pellets: influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation [J]. Eur J Pharm Sci. 2004, 22(4): 305-314．
（收稿日期：2012-04-01）