復方異丙托溴銨氣霧劑的藥理毒理
異丙托溴銨是壹種具有抗膽堿能(副交感)特性的四價銨化合物。臨床前試驗顯示示其通過拮抗迷走神經釋放的遞質乙酰膽堿而抑制迷走神經的反射。抗膽堿能藥物可阻止乙酰膽堿和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體相互作用引起的細胞內壹磷酸環鳥苷酸的增高。吸入異丙托溴銨後，作用只限於肺部而擴張支氣管，它不作用於全身。沙丁胺醇為β2腎上腺素能受體激動劑，其作用為舒張呼吸道平滑肌。它作用於從支氣管至終端肺泡的所有平滑股，並有拮抗支氣管收縮作用。本品中異丙托溴銨和沙丁胺醇疊加作用於肺部的毒蕈堿和β2腎上腺素能受體而產生支氣管擴張作用，療效優於單壹給藥。對中重度慢性阻塞性肺病患者的對照試驗顯示，本品的支氣管擴張效應優於其單壹成分的使用，並且無潛在副作用。已對大鼠和狗進行本品的急性毒性試驗。異丙托溴銨/沙丁胺醇之比使用技術上可測的最高劑量，即大鼠887/5397微克/公斤體重，狗165/862微克/公斤體重時，未出現全身毒性的征象，本化合物局部耐受性很好。根據受試種屬(小鼠、大鼠和狗)，計算靜脈給予異丙托溴銨的LD50約為12-20毫克/公斤體重，沙丁胺醇為60-70毫克/公斤體重。對大鼠和狗分2組進行了合用異丙托溴銨和沙丁胺醇的13周吸入毒性試驗。在此試驗中，證明心臟為靶器官。對大鼠使用劑量為31.3/183.4到375.2/2188.4微克/公斤體重/天的異丙托溴銨/沙丁胺醇，觀察到非劑量依賴性心臟重量增加，但無任何可檢測出的組織病理學改變。對狗使用劑量32.3/197.6到129.2/790.4微克/公斤體重/天時，異丙托溴銨/沙丁胺醇可輕度增加心率，使用更高劑量時，可觀察到左心室乳頭肌出現組織病理學瘢痕和/或纖維化，有時伴有鈣化作用。以上試驗中得到的結果是沙丁胺醇β腎上腺素能***知的作用結果。另壹種成份(異丙托溴銨)的毒理學特性已多年為人所知，其具有典型抗膽堿能作用，諸如頭部粘膜幹燥，瞳孔放大，只出現於犬類的幹燥性角膜結膜炎(幹眼)和出現於大鼠的聲調降低、胃腸道動力受抑制。已有關於本品兩種成份生殖毒性的試驗研究。較大劑量沙丁胺醇可引起小鼠腭裂。這種現象已為人所知並可發生於使用其它β腎上腺素能藥物時。目前推測此種反應是由於母體皮質類固醇水平增加所致，並被視為與其它種屬無關的應激結果。另外，臨床前資料表明的沙丁胺醇有致畸可能性的特性已被予以考慮，已限制婦女使用。除了這些發現，對沙丁胺醇和異丙托溴銨試驗顯示，對胚胎、胎兒和幼畜只有輕微影響，而這些均在母體毒性範圍之內。對沙丁胺醇和異丙托溴銨進行了大量體內體外試驗，兩者均無致突變作用。分別對沙丁胺醇和異丙托溴銨進行了幾項體內致癌試驗以研究其腫瘤特性。小鼠口服沙丁胺醇後，在比人吸入治療劑量高100倍時，卵巢系膜平滑肌瘤發生率增加，對於大鼠和狗無此發現。同時服用β受體阻滯劑可防止平滑肌瘤的發生。這些結果被推測為種屬特異性，無臨床相關性，因此不必限制臨床使用。小鼠和大鼠口服異丙托溴銨無潛在致癌性。無本品或其有效成份引起免疫毒性的報道。