創新藥崛起時代，CRO是否迎來機會？
作者 | 厚揚
數據支持 | 勾股大數據
醫改的大年似乎還在繼續，近來，財政部對77家藥企查賬、醫保局DRGs試點擴大，國辦發布《深化醫藥衛生體制改革2019年重點工作任務》，對藥品、耗材、醫療服務配套政策陸續出臺，在不確定性下避險情緒加深，這時候選擇確定性高的產業更為重要，CRO就是其中之壹，在業績期過後的數據下，來看下CRO的成長性究竟如何？
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CRO為何物？
CRO （ContractResearchOrganization） ，研發外包組織，通俗來說，就是醫藥研發的外包行業，外包行業通常服務大型企業，按項目或者按人頭付費。 區別在於，在人力上，CRO對高學歷的要求會更高壹點，對技術的需求也要高壹點；而人力成本上並沒有其他外包公司（比如：軟件外包公司）的占比那麽大，軟件外包公司的人力成本在80%以上，基本是人頭堆出來的活，但CRO公司基本在30~40%，制造成本占到剩余30%左右，所以CRO公司對人員成本的敏感度在行業中，相對弱壹點。
藥物開發的整個過程耗費大量財力和事件，壹家制藥公司可能逾10年的時間且投入10億美元以上才能將藥物化合物從發現階段推進到獲商業批準的階段。這個過程亦充滿風險，在美國目前處於發現階段的藥物化合物獲得商業批準的平均成功率不足0.01%。而藥企逐步向外與CRO合作的原因主要是，壹方面可以節省成本，降低了藥物開發有關的整體研發成本。另壹方面可以開發專業知識，並定制開發及執行效率，外包服務有很多種，有助於藥物開發過程中的執行效率及在最重大藥物開發挑戰中向制藥公司提供定制及科學研究、分析及開發服務。最重要的是，可以降低風險，外包予可靠及聲譽良好的合夥人降低了藥物開發過程中有關的整體風險。
研發主要分為四個階段：發現，臨床前測試及開發，臨床開發（如I-III期臨床研究）及批準後臨床研究（如IV期臨床研究）。 先來小科普壹下，壹般在前期發現階段，在藥物發現階段，研究服務更側重於確定潛在有效化合物、先導化合物，以便進壹步測試，作為進壹步研究開發的候選藥物。需要進行藥物發現、靶點及先導化合物鑒別、靶點生成及優化。到了第二步臨床前階段，主要是研究、分析及開發服務包括研究該等候選藥物在生物基質中的相互作用，研究候選藥物如何通過並影響活體，研究藥物的原料藥及最終藥品的活性藥物成分、藥品的設計及配方，分析及開發在提高對藥物及其療效、效力及毒性的科學認識，從而優化候選藥物以在人體作進壹步檢測。接下來，進入臨床階段（I~III期及批準後），在臨床階段，服務包括臨床試驗材料的生產服務（例如，給予人類試驗參與者的藥物的膠囊或液體版本），對 健康 誌願者及╱或患者的專業臨床試驗，統計數據生成和分析以及監管提交協助（例如仿制藥的生物等效性識別）。提供生物分析及生物辨別服務，I、II、III期臨床試驗及數據管理，生物等效性研究，化學、制造和控制服務。到了註冊環節，還需註冊及申請，雙重申請（例如美國及中國）。臨床試驗成功後，合同研究機構可通過提供註冊及申請請服務協助其客戶進行藥物註冊。
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CRO的興起
美國因為更早進入藥物發展階段，所以CRO的興起其實是產業升級的產物。 1993~2008年期間，仿制藥進入收獲期，大量的仿制藥上市，便宜的仿制藥市場份額快速增長，行業進入高增長期，但是同時的給創新藥企業帶來了不小的壓力，在藥企降低研發成本的大環境下，反而給CRO帶來了商機。作為外包的研發輔助機構，可以有效的將新藥研發的資金投入和潛在風險進行分散，且效率相對於藥企自己進行臨床試驗能縮短約20~30%的時間，所以不少藥企為了減小公司需承擔的新藥研發失敗的風險，以相對低的成本高效率的完成藥物的篩選和研發，那麽就會把研發做細拆外包給CRO公司，行業龍頭昆泰、科文斯等都是在這個時期高速發展起來，目前全球的市場份額（2017年的數據），老大哥昆泰占到13%，科文斯占到6%，PPD占到6%。
國內的歷程就要慢壹些，從 歷史 上看，仿制藥在中國制藥市場的占比較之於仿制藥在全球市場的占比大。2018年的數據，中國仿制藥市場規模達1,030億美元，占中國制藥市場總量的44.5%，而仿制藥占全球制藥市場的33.0%。預計到2023年，中國仿制藥市場將增至1,377億美元，2018年至2023年的復合年增長率為6.0%。接下來的五年（2018年~2023年），在鼓勵開發創新專利藥的政策下，專利藥的投資預期將增加，其市場規模於同期預計按7.5%的復合年增長率增至2023年的1,844億美元。
但目前，全球都進入研發高速發展期，2018年，全球制藥行業的研發支出總額為1,740億美元，預計2018年至2023年期間的復合年增長率為4.5%，2023年將達至2,168億美元。2018年的研發支出占全球制藥市場總收入的13.7%。
美國制藥公司的研發支出為全球最高，2018年的數據，美國藥品研發支出總額為736億美元，占全球藥品研發支出40%以上，占美國藥品總銷售收入的15.0%，高於全球13.7%的比例，隨著發現新療法過程中所出現的各種，創新藥研發開支還將不斷提升，預計到2023年，美國藥品研發支出預計將增至896億美元，復合年增長率為4.0%。隨著中國日趨重視創新政策，相應的監管出臺，國內的研發進度也在不斷加速，2018年，中國制藥研發總支出為174億美元，預計到2023年將增至493億美元，2018年至2023年的復合年增長率為23.1%，相當於全球預計復合年增長率4.5%的5倍以上。
CRO這個行業，具有壹定的粘性，從早期發現藥物到商業化，各個階段都可以跟CRO公司進行定制合作，但是近年來的趨勢，制藥公司更傾向於與CRO公司建立長期的合作關系。國內CRO的規模由2014年的21億美元增至2018年的55億美元，預計到2023年將增至191億美元，復合年增長率為28.3%。CRO對國內研發總支出的滲透率由2014年的26.2%增長至2018年的32.3%，預計2023年將增至46.7%，低於同期全球滲透率49.3%。近年來的告訴增長，2016年的壹致性評價起到了很大的作用，因為壹致性評價意見旨在淘汰未完成質量和療效壹致性評價的仿制藥，高要求的監管標準，導致對高質素生物等效性和生物分析合同研究機構服務的需求越來越大，因為很多藥企都缺乏現有的生物等效性數據及在內部進行生物等效性研究的能力。那麽， 在目前帶量采購的沖擊下，藥企在高質量的臨床試驗下，還需要對研發開支進行控制，所以市場對CRO的需求更加殷切。
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浪潮中，龍頭收益
行業高速發展的重塑期，觀點依然是龍頭梯隊的機遇更大。 國內前三大合同研究機構（按收益計）為WuxiAppTec、Pharmaron及泰格（按照2018年的數據）。CRO公司也有分研發各個階段的，比如臨床前的創新藥，主要是藥明康德、昭衍新藥，藥石 科技 等，到了臨床階段，若是做國際多中心臨床，就主要是外資壟斷，包括昆泰、科文斯、PPD等，而在國內做創新藥臨床主要是泰格醫藥、諾思格、方恩、潤東等。
3.1藥明康德
藥明康德，大家都比較熟悉了，CRO國內絕對的龍頭，以2017年收益來計算，藥明康德為亞洲最大的藥物研發服務平臺，占到1.1%，在國內排在第壹位，占到8.3%的市場份額（錄得營收11.43億美元）。公司的母公司僅是投資控股公司，不展開具體業務，其業務主要由下屬子公司和孫公司開展。其中CRO領域，臨床前服務國內主要由子公司上海藥明、蘇州藥明、天津藥明、武漢藥明承擔，國外由AppTec等承擔，臨床業務主要由子公司上海傑誠、上海津石、輝源生物等承擔；CMO/CDMO業務主要由子公司合全藥業承擔。2018~2019年，公司每個季度收入均保持超於20%的同比增速增長，2019Q1，公司實現營收27.7億元，同比增長29%，歸母凈利潤3.86億元，同比增長33%，扣非後凈利潤4.95億元，同比增長88%，大幅超於市場預期。目前公司有36家境內控股子企業，29家境外控股子企業，2家分公司及6家參股子企業。其中擁有臨床前研發業務的有10家，臨床研發4家，生產工藝服務5家，股權投資15家，基本已經完成了覆蓋新藥研發整個產業鏈的戰略布局。2018財年，公司中國區實驗室服務實現收入51.13億元，同比增長24.09%；CDMO/CMO服務實現收入26.99億元，同比增長28.00%；美國區實驗室服務實現收入12.04億元，同比增長6.10%；臨床研究及其他CRO服務實現收入5.85億元，同比增長64.17%。
中國區實驗室服務涵蓋小分子化學藥的發現、研發及開發等各個階段，為全球客戶提供合成化學、生物學、藥物化學、分析化學、藥物代謝動力學及毒理學、生物分析服務和檢測服務等壹體化相關服務。公司擁有目前全球規模最大、經驗最為豐富的小分子化學藥研發團隊之壹，每天進行逾7,000個化學反應。公司還不斷提升平臺的技術能力，包括發展和運用基因編輯、腫瘤免疫、DNA編碼化合物庫、生物催化、流體化學、噴霧幹燥、熱熔擠出、納米懸浮等技術手段。2018年的增長主要是因為諸多新藥獲得FDA突破性療法、孤兒藥資格，及FDA“快車通道”等認定。
公司通過控股子公司合全藥業向全球客戶提供小分子新藥工藝研發及生產服務（CDMO/CMO服務）。合全是中國第壹個通過美國FDA創新藥批準前檢查的化學藥工藝開發和生產平臺，同時獲得美國、中國、歐盟、加拿大、瑞士、澳大利亞和新西蘭等藥監部門批準，為以上國家和地區提供創新
藥原料藥及GMP中間體的商業化生產。期內，公司常州工廠首次“零缺陷”通過美國FDA現場審計（未接到Form483）、金山工廠再次“零缺陷”通過美國FDA現場審計（未接到Form483）。
美國區實驗室服務主要包括細胞和基因治療產品CDMO服務，以及醫療器械檢測服務。公司主要通過位於中美兩地的高度壹體化生產基地提供GMP細胞療法的研發和生產服務，利用基因工程的細胞療法產品和載體的研發和生產服務。細胞和基因治療服務包括相關產品的工藝開發、測試、cGMP生產等。目前，公司在美國費城新建的15,000平方米研發實驗室和GMP生產廠房陸續投入使用。
總的來說，藥明康德依托CRO業務，已經延展出藥物全鏈條服務，包括臨床期CRO，到臨床CRO，到CMO等，因為CRO公司的特殊性，不能像藥企壹樣自主研發銷售，所以公司投資了眾多創業期公司，目前PE（TTM）A股42倍，港股29.1倍，受益於目前的創新藥浪潮及各政策的支持，龍頭的發展空間是最大的。
3.2泰格醫藥
泰格醫藥是臨床階段的CRO龍頭，2018財年公司錄得營收23億元，同比增長36.37%，歸母凈利潤4.72億元，同比增長56.86%，扣非後歸母凈利潤3.57億元，同比增長48.83%；2019Q1，公司錄得營收6.09億元，同比增長28.69%，歸母凈利潤1.46億元，同比增長51.72%，扣非後歸母凈利潤1.12元，同比增長61.26%。
公司業務基本完整覆蓋了臨床研究全產業鏈。在臨床前階段，公司可提供生物分析、CMC、BE試驗、PK/PD分析等服務；在臨床I-IV期臨床試驗階段，公司可提供臨床試驗項目管理與實施、醫學撰寫、臨床監查、數據管理與統計分析、中心影像、樣本物流冷鏈運輸和中心實驗室、藥物警戒、SMO等服務；此外，公司還可以提供產品註冊、醫學翻譯、GMP認證、培訓與稽查等服務，以及從臨床前到上市後壹體化的醫療器械臨床服務。
2018財年數據，全年來看收入及利潤增速顯著增長。臨床試驗技術服務收入錄得11億元，同比增長34.5%，其中臨床I~IV期臨床與註冊收入9.2億元，同比增長43.7%，BE收入1.9億元，因為受過手費剝離影響同比增長2%；；臨床研究咨詢服務收入11.9億元，同比增長44.6%，其中數統增長28.5%至3.2億元，SMO增長57.2%至2.1億元。泰格醫藥同樣也做了不少投資，參股創新藥企達到近100家，2018年投資收益達到1.19億元，同比增長123%，2019年第壹季度投資收益0.43億元，同比增長123%。近年來，公司在海外通過收購和自建方式，已經設有13個海外辦事處，增厚海外業務。
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小結
龍頭部隊的估值並不算便宜，但是在政策頻出的大環境下，CRO會是避險的壹個好行業，受益於創新藥的崛起，CRO的增長空間依然廣闊。行業整合中，邏輯不變，龍頭是更確定的受益者。