紫衫醇有什麽用?

紫杉醇（paclitaxel）是從紅豆杉科紅豆杉屬（Taxus）植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物。它是壹種新型的微管穩定劑，具有獨特抗癌活性，被美國國立癌癥研究所認為是近15～20年來腫瘤化療的最重要的進展。作為晚期卵巢癌的二線治療藥，至今已在40多個國家獲準上市，並在乳腺癌、肺癌、白血病、胃腸道癌及介入治療後的血管再狹窄等治療上顯示了令人鼓舞的療效。紫杉醇由於資源匱乏和水溶性低的問題而限制了它的臨床應用。 1、多西紫杉醇結構 多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有壹個帶有氧四環的紫杉烷環結構，並在 C13位置上含有壹個龐大的酯側鏈。在其體外活性結構關系中顯示C13酯側鏈的特性和構型對於多西紫杉醇體外抗微管蛋白活性是置關重要的。 2、作用機制 多西紫杉醇的作用機制主要在微管。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白則是α由和β兩個多肽亞單位所組成的分子量為 10萬 kDa的蛋白質。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之間存在動態平衡。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度並延緩微管的解聚作用，導致形成穩定的非功能性的微管束，從而破壞有絲分裂和細胞增殖。 2、多西紫杉醇的藥代動力學 的藥代動力學體外實驗證實，多西紫杉醇對多種小鼠及人的腫瘤細胞株具有細胞毒作用，其細胞毒作用是紫杉醇的1.3－12 倍。多西紫杉醇與紫杉醇的細胞內藥代動力學比較顯示出，（1）細胞內的藥物濃度是紫杉醇的3倍；（2）細胞內貯留時間是紫杉醇的3倍；（3）藥物表現為作用時間和濃度的依賴性。研究表明泰索帝對5－Fu、DDP、VCR或VP16產生獲得性耐藥的多種細胞株無耐藥性。此外，盡管已有報道多藥耐藥細胞株會導致對紫杉醇獲得性耐藥，但研究顯示，對紫杉醇的耐藥細胞株仍對多西紫杉醇敏感。對於藥代動力學來講，多西紫杉醇的血藥濃度時間曲線下面積與所給多西紫杉醇劑量成正比，與多西紫杉醇清除無關，這符合線形藥代動力學。多西紫杉醇主要在肝臟中經細胞色素P450代謝形成4種主要代謝產物。其代謝產物主要經過膽道系統從糞便中排泄，經尿排除較少（僅占 5％－7%）。多西紫杉醇的代謝不受病人的年齡和性別的影響，在輕度或中度肝功能異常的情況下，多西紫杉醇的清除率將平均下降27%。 3 多西紫杉醇與細胞雕亡 誘導調亡可能是化療藥引起細胞毒作用的壹個重要機制。Bc1-2蛋白是壹種雕亡抑制劑，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌和濾泡型淋巴瘤等多種實體瘤中都有過度表達。Bc1-2的磷酸化導致其抗雕亡特性的消失。實驗資料顯示，多西紫杉醇是壹種有效的Bc1-2磷酸化誘導劑，這種作用可見於濃度為10-9，而其它微管結合藥物（如紫杉醇）則須在濃度為10-6 才能誘導Bc1-2的磷酸化。即多西紫杉醇只需在紫杉醇千分之壹的濃度就可以誘導 Bc1-2的磷酸化。在誘導乳腺癌細胞系的調亡過程中，多西紫杉醇還顯示出與三苯氧胺的協同作用。 最新研究提示，多西紫杉醇可能對於治療多藥耐藥蛋白（MRP）過度表達的人類異體移植腫瘤也有療效。多西紫杉醇對於表達MRP的人類腫瘤具有抗癌活性，提示它與紫杉醇不同，可能不易被MRP轉運。臨床中發現多西紫杉醇對於耐蒽環類或耐蒽醌類的乳腺癌有很好的療效，這壹點與臨床資料相吻合。 4、多西紫杉醇的給藥方案 及其合理性 多西紫杉醇的用藥方案：以往為壹周期，每日壹次連用5天；或單藥1小時、6小時、24小時連續靜滴。劑量限制性毒性為白細胞減少，壹般於第5-12天出現， 1－2周內恢復，不影響多西紫杉醇21天壹周期的化療計劃。血小板減少和貧血不嚴重。最新報道為每周給藥，多西紫杉醇連續靜滴1小時，第1，8天各壹次，每3周重復。 多西紫杉醇每周輸註的合理性在於：（1）腫瘤細胞與多西紫杉醇的接觸增加；（2）多西紫杉醇快速且不斷進入腫瘤細胞；（3）其對生長動力學不同的多種靶細胞有效；（4）每3周給藥的方案中骨髓抑制明顯，而每周給藥則有可能降低骨髓抑制的程度；（5）每周給藥的方法可使多西紫杉醇與那些每周用藥效果最佳的其他藥物合用。 5、多西紫杉醇治療乳腺癌--晚期轉移性乳腺癌治療的新進展 多西紫杉醇對於多種腫瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小細胞肺癌和其它惡性腫瘤（前列腺癌、食管癌以及頭頸部惡性腫瘤）。研究表明多西紫杉醇很可能是治療轉移性乳腺癌最有效的單藥之壹。尤其顯著的是，多西紫杉醇可能是轉移性乳腺癌治療中最具活性的藥物，是目前治療晚期乳腺癌最有效的單劑化療藥，是目前發現的第壹個且是唯壹顯示出療效優於蒽環類的化療藥。 在轉移性乳癌的治療中，阿黴素曾經被認為是最有效的單藥。大規模隨機的臨床試驗顯示出，經烷化劑治療失敗的轉移性乳腺癌患者泰索帝單藥（100 mg／m2，1小時靜滴）的療效明顯高於阿黴素（75 mg／m2， 5－20分鐘靜滴）。多西紫杉醇組與阿黴素組比較總有效率明顯提高，中位至疾病進展時間明顯延長，至治療失敗的中位時間延長。在Ⅱ期臨床研究中，對於轉移後接受過化療的患者（其中包括蒽環類原發耐藥者），多西紫杉醇單藥化療（通常100mg／m2，靜滴，每 3周壹次）的總緩解率為47%。幾組研究報告有效率為32％－58％，其中壹組報告CR為4％。在壹項研究中顯示，對於可評價病例，多西紫杉醇治療148 人，完全緩解為7％，總緩解率為52％；阿黴素治療147人，完全緩解為5％，總緩解率為37％。 當然，多西紫杉醇與其他藥物聯合化療的研究結果也令人振奮。國外的很多隨機的Ⅲ期臨床試驗證實，多西紫杉醇與阿黴素、環磷酰胺（TAC方案），多西紫杉醇與表阿黴素（ET方案），多西紫杉醇與順鉑（TP方案），多西紫杉醇與阿黴素（TA方案）等聯合用藥方案，均取得了滿意的臨床效果，而化療副作用均有較好的耐受性。 國外學者進行Ⅲ期臨床的壹項研究旨在比較作為轉移性乳腺癌的壹線方案 TAC（75／50／500 mg／m2）和 FAC（500／50／ 500 mg／m2），它們均為3周1個療程，每個療程第1天給藥，最多治療8個療程。484例病人參與本試驗。中位療程數：TAC組與FAC組均為6，中位相對劑量強度：TAC組96％，FAC組為95%。導致中斷治療的毒性反應：TAC組為 15％，FAC組為7％。優勢率TAC／FAC 為 1.5（95％可信區間： 1.1－2.2）。因此，該研究進壹步證實了以多西紫杉醇和蒽環類抗生素為基礎的方案比包含蒽環類抗生素的綜合化療方案在治療晚期轉移性乳腺癌方面更有優勢。 多西紫杉醇與表阿黴素聯合化療還可以使原發可行手術的乳腺癌瘤塊體積縮小。 B.Marwane等對18例原發乳腺癌患者進行研究，其中瘤塊直徑最少 1.5 cm。采用ET方案治療4個療程，具體方案為泰索帝（75 mg／m2和表阿黴素（75 mg／m2），最初的瘤塊直徑為 4.4 cm （範圍：1.8－17cm）。原發腫瘤完全緩解（CR）占 16.7％（3例），部分緩解（PR）為 55.6%（10例），22.8%不明確（NP）。化療後腫瘤直徑明顯縮小。3例進行了保留乳腺的手術。 15例（83％）進行了乳房切除及腋窩淋巴結清掃術，其中陽性淋巴結平均數為3個（範圍0－14）。由此認為多西紫杉醇聯合蒽環類抗生素可以明顯縮小原發性可行手術的乳腺癌的瘤塊體積，同時是患者可以很好耐受的化療方案。 J.Bines等對預後不好的晚期乳腺癌應用多西紫杉醇治療取得了很好的療效。壹般認為，多西紫杉醇治療轉移性乳腺癌有效率較高（45％－60％）。 J.Bines等選擇Ⅱ A和ⅢB的乳腺癌患者 36例進行 2療程化療：多西紫杉醇 36 mg／m2，*** 6周。患者中位瘤塊直徑6.7 cm，ER＋54％，PR＋ 42％， HER－2＋＋17％， HER－2＋＋＋21％。不良反應為血液學毒性反應、脫發、胃腸道反應，但均可耐受化療，無中途退出者。其中26例在給藥1個周期後進行評價，臨床客觀有效率為54%，其中 1 例完全緩解， 3例病情進展（12％）。對於預後較差的病人，該研究提示了可喜的實驗結果。 總之，多西紫杉醇治療晚期轉移性乳腺癌，在國外進行的大規模前瞻性隨機Ⅱ 期臨床研究中取得了令人振奮的結果。與其它單藥相比，多西紫杉醇的優勢在於其更高的緩解率，更長的中位至疾病進展時間，更長的至治療失敗時間，以及更益於處理的安全特性。多西紫杉醇的出現，為我們治療晚期轉移性乳腺癌提供了更為有力和有效的武器。 此外，壹些研究顯示，對於晚期非小細胞肺癌，無論是初治者，還是經過順鉑為主的方案化療後進展者，多西紫杉醇同樣顯示出獨特的抗癌活性。而對於諸如宮頸癌、卵巢癌、皮膚鱗癌、腹膜腫瘤及原發竈不明確的腫瘤，有初步的研究證實，多西紫杉醇也具有壹定的療效。可見，在治療惡性腫瘤的應用中，泰索帝有著廣泛的前景。 }