Nature導讀生物醫學文獻匯總(2022年5月下旬)
在這裏，研究人員報告了人類、牛和大鼠NTCPs在apo狀態下的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結構，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能運輸途徑。
此外，人類NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1結構域存在下的低溫電鏡結構以及突變和運輸試驗分析表明了壹種結合模式，即preS1和底物競爭NTCP中細胞外通道的開口。重要的是，preS1域相互作用分析能夠對人類NTCP中自然發生的HBV不敏感突變進行機理解釋。綜上所述，他們的研究結果為HBV識別和哺乳動物NTCPs對鈉依賴性膽汁酸易位的機制的理解提供了結構框架。
據介紹，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影響超過2.9億人，是肝硬化和肝細胞癌的主要原因，估計每年導致82萬人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)與宿主進入受體鈉-牛磺膽酸***轉運多肽(NTCP)之間的分子相互作用，NTCP是壹種從血液到肝細胞的鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白。然而，目前對於病毒-轉運蛋白相互作用分子基礎尚不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04845-4
美國加州大學Arash Komeili研究小組在研究中取得進展。他們發現不同基因簇誘導細菌鐵小體細胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》發表了這項成果。
在本研究中，研究人員發現壹個與鐵結合的隔室，在此命名為“鐵小體”，是之前在厭氧細菌磁性脫硫弧菌中發現的。使用蛋白質組學方法，研究人員鑒定了三種鐵小體相關(Fez)蛋白，它們在D.?magneticus中參與形成鐵小體。Fez蛋白由特定的操縱子編碼，包括FezB，FezB是在系統發育和代謝不同的細菌和古細菌中發現的P1B-6-ATP酶。研究人員揭示了另外兩種細菌物種，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通過其六基因fez操縱子產生鐵小體。
此外，研究發現fez操縱子還可以在外來宿主中形成鐵小體。使用S.?putrefaciens作為模型，研究表明鐵小體可能在厭氧適應鐵饑餓中發揮作用。總體而言，該工作發現鐵小體可能是壹類新的鐵儲存細胞器，並為研究它們在多種微生物中的形成和結構奠定了基礎。
據了解，細胞內鐵穩態對於機體至關重要，通過嚴格調節鐵的輸入、流出、儲存和代謝來維持鐵穩態。最常見的鐵儲存模式使用蛋白質隔室，例如鐵蛋白和相關蛋白質。盡管發現了脂質結合的鐵隔室，但它們的形成和功能基礎仍然未知。
Source: /articles/s41586-022-04741-x
美國德克薩斯大學西南醫學中心Peter M Douglas研究組發現小G蛋白香葉酰化可監測細胞內脂質穩態。2022年5月18日出版的《自然》雜誌發表了這項成果。
他們描述了壹種在秀麗隱桿線蟲中進行細胞內脂質監測的機制，該機制涉及核激素受體 NHR-49 的轉錄失活，其通過與小 G 蛋白 RAB-11.1 結合的香葉基香葉酯結合到內吞囊泡進行胞質隔離。由脂質消耗引起的有缺陷的從頭類異戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香葉基香葉酰化，這促進了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 轉錄的激活，以增強轉運蛋白在質膜上的駐留。因此，他們鑒定了壹種細胞可感知的關鍵脂質，及與其相連 G 蛋白和核受體，它們的動態相互作用使細胞能夠感知由於脂質消耗引起的代謝需求，並通過增加營養吸收和脂質代謝來做出反應。
據悉，脂質穩態失衡會對健康產生有害影響。然而，細胞如何感知由於脂質消耗導致的代謝需求並通過增加營養吸收做出反應仍不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04729-7
英國牛津大學Sebastian M. Shimeld研究組探明Hmx基因保留確定了脊椎動物顱神經節的起源。2022年5月18日出版的《自然》雜誌發表了該項成果。
他們表明同源盒轉錄因子 Hmx 是脊椎動物感覺神經節發育的組成成分，並且在小腸絳蟲中，Hmx 是驅動雙極尾神經元分化程序所必要且充分的，這些細胞以前被認為是神經脊的同源物。使用絳蟲和七鰓鰻轉基因，他們證明了莖-脊椎動物譜系中，壹個獨特的、串聯重復的增強子對調節的 Hmx 表達。他們還在絳蟲中展示了明顯強大的脊椎動物 Hmx 增強子功能，表明上遊調控網絡的深度保留跨越了脊椎動物的進化起源。這些實驗證明了絳蟲和脊椎動物 Hmx 之間的調節和功能保護，並指出雙極尾神經元是顱感覺神經節的同源物。
研究人員表示，脊椎動物的進化起源包括與掠奪性生活方式的獲得相關的感官處理方面的創新。脊椎動物通過由顱感覺神經節服務的感覺系統感知外部刺激，其神經元主要來自顱基板；然而，由於活體譜系之間的解剖學差異以及細胞類型和結構之間的同源性分配困難，阻礙了對基板和顱感覺神經節進化起源的理解。
Source: /articles/s41586-022-04742-w
美國斯坦福大學Anthony E. Oro團隊近期取得重要工作進展。他們研究發現Gibbin中胚層調節模式上皮細胞的發育。該項研究成果2022年5月18日在線發表於《自然》雜誌上。
在這裏，研究人員鑒定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因編碼的蛋白質Gibbin，它是早期上皮形態發生的關鍵調節因子。他們發現增強子或啟動子結合的Gibbin與數十種序列特異性鋅指轉錄因子和甲基-CpG 結合蛋白相互作用，以調節中胚層基因的表達。Gibbin的缺失導致GATA3依賴性中胚層基因的DNA甲基化增加，導致發育中的真皮和表皮細胞類型之間的信號通路的缺失。
值得註意的是，Gibbin突變的人類胚胎幹細胞衍生的皮膚類器官缺乏真皮成熟，導致表達p63的基底細胞具有缺陷的角質形成細胞分層。體內嵌合CRISPR小鼠突變體揭示了壹系列Gibbin依賴性發育模式缺陷，這些缺陷影響了反映患者表型的顱面結構、腹壁閉合和表皮分層。他們的結果表明，在Xia–Gibbs和相關綜合征中看到的模式表型源於基因特異性 DNA甲基化決定而導致的異常中胚層成熟。
據介紹，在人類發育過程中正確的外胚層模式需要先前確定的轉錄因子，如GATA3和p63，以及來自區域中胚層的位置信號。然而，外胚層和中胚層因子對穩定基因表達和譜系定型的機制仍不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04727-9
美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Vinod P. Balachandran等研究人員合作發現，新抗原質量可預測胰腺癌幸存者的免疫編輯。相關論文於2022年5月19日在線發表在《自然》雜誌上。
研究人員表示，癌癥免疫編輯是癌癥的壹個標誌，它預示著淋巴細胞會殺死更多的免疫原性癌細胞，使免疫原性較低的克隆體在群體中占主導地位。雖然在小鼠身上得到證實，但免疫編輯是否在人類癌癥中自然發生仍不清楚。
為了解決這個問題，研究人員調查了70個人類胰腺癌在10年內是如何演變的。研究人員發現，盡管有更多的時間積累突變，但罕見的胰腺癌長期幸存者在原發腫瘤中具有更強的T細胞活性，其復發腫瘤的遺傳異質性較低，免疫原性突變（新抗原）較少。為了量化免疫編輯是否是這些觀察結果的基礎，研究人員通過兩個特征來推斷了新抗原是否具有免疫原性（高質量），這基於新抗原與已知抗原相似性的"非自體性"，以及基於新抗原與野生型肽相比不同地結合到MHC或激活T細胞所需的抗原性距離的"自體性"。利用這些特征，研究人員估計癌癥克隆的適應性是T細胞識別高質量新抗原的總成本被致癌突變的收益所抵消。
通過這個模型，研究人員預測了腫瘤的克隆進化，並發現胰腺癌的長期幸存者會發展出具有較少高質量新抗原的復發性腫瘤。因此，研究人員展示了人類免疫系統自然編輯新抗原的證據。此外，研究人員提出了壹個模型來預測免疫壓力是如何誘導癌細胞群隨時間演變的。更廣泛地說，這些研究結果表明，免疫系統從根本上監督宿主的基因變化來抑制癌癥。
Source: /articles/s41586-022-04735-9
美國斯坦福大學Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人員合作揭示感覺皮質編碼和區域間通信的新興可靠性。2022年5月19日，國際知名學術期刊《自然》在線發表了這壹成果。
研究人員對小鼠執行視覺辨別任務的8個新皮層區域的神經元活動同時進行了5天的成像，產生了超過21000個神經元的縱向記錄。分析顯示，整個新皮層的事件序列從靜止狀態開始，到感知的早期階段，並通過任務反應的形成。在靜止狀態下，新皮層有壹種功能連接模式，通過***享活動***變的區域組來識別。在感覺刺激開始後約200毫秒內，這種連接重新排列，不同區域***享***變和任務相關信息。
在這個短暫的狀態中（大約持續300毫秒），區域間的感覺數據傳輸和感覺編碼的冗余都達到了頂峰，反映了任務相關神經元之間相關波動的短暫增加。刺激開始後約0.5秒，視覺表征達到壹個更穩定的形式，其結構對單個細胞反應中突出的、逐日的變化是強大的。在刺激出現約1秒後，壹個全局波動模式傳達了小鼠對每個受檢區域即將作出的反應，並與攜帶感覺數據的模式正交。
總的來說，新皮層通過在感知開始時感覺編碼冗余的短暫提升、對細胞變異性穩健的神經群體編碼以及廣泛的區域間波動模式來支持感覺性能，這些模式以不幹擾的渠道傳遞感覺數據和任務反應。
據了解，可靠的感覺辨別必須來自高保真的神經表征和腦區之間的交流。然而，新皮層感覺處理如何克服神經元感覺反應的巨大變異性仍未確定。
Source: /articles/s41586-022-04724-y
近日，美國斯坦福大學Jesse M. Engreitz及其團隊的最新研究揭示人類增強子和啟動子序列的相容性規則。相關論文於2022年5月20日在線發表在《自然》雜誌上。
研究人員設計了壹種名為ExP STARR-seq（增強子x啟動子自轉錄活性調節區測序）的高通量報告試驗，並應用它來研究人類K562細胞中1000個增強子和1000個啟動子序列的組合相容性。研究人員確定了增強子-啟動子兼容性的簡單規則：大多數增強子以類似的數量激活所有啟動子，內在的增強子和啟動子的活動以倍數結合來決定RNA輸出（R2=0.82）。
此外，有兩類增強子和啟動子顯示出微妙的偏好效應。管家基因的啟動子含有GABPA和YY1等因子的內置激活模體，這降低了啟動子對遠端增強子的反應性。表達不壹的基因的啟動子缺乏這些模體，對增強子表現出更強的反應性。總之，這種對增強子-啟動子兼容性的系統評估表明，在人類基因組中，有壹個由增強子和啟動子類型調整的乘法模型來控制基因轉錄。
據了解，人類基因組中的基因調控是由遠端增強子控制的，它能激活附近特定的啟動子。這種特異性的壹個模型是，啟動子可能對某些增強子有序列編碼的偏好，例如由相互作用的轉錄因子組或輔助因子介導。這種"生化兼容性"模型已被個別人類啟動子的觀察和果蠅的全基因組測量所支持。然而，人類增強子和啟動子內在兼容的程度還沒有得到系統的測量，它們的活動如何結合起來控制RNA的表達仍不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04877-w
美國華盛頓大學醫學院David J. Pagliarini和美國摩根裏奇研究所Joshua J. Coon***同合作，近期取得重要工作進展。他們通過深度多組學分析來確定線粒體蛋白的功能。該項研究成果2022年5月25日在線發表於《自然》雜誌上。
在這裏，為了建立更完整的人類線粒體蛋白功能綱要，研究人員使用基於質譜的多組學分析方法分析了200多個CRISPR介導的HAP1敲除細胞系。這項工作產生了大約 830 萬個不同的生物分子測量值，提供了對線粒體擾動的細胞反應的深入調查，並為蛋白質功能的機制研究奠定了基礎。在這些數據的指導下，他們發現PIGY 遊開放閱讀框（PYURF）是壹種S-腺苷甲硫氨酸依賴性甲基轉移酶伴侶，它支持復合物I組裝和輔酶Q生物合成，並且在以前未解決的多系統線粒體疾病中被破壞。
研究人員進壹步將推定的鋅轉運蛋白SLC30A9與線粒體核糖體和OxPhos完整性聯系起來，並將RAB5IF確定為第二個含有導致腦面胸腔發育不良的致病變異的基因。他們的數據可以通過交互式在線MITOMICS.app資源進行探索，表明許多其他孤兒線粒體蛋白的生物學作用仍然缺乏強大的功能表征，並定義了線粒體功能障礙的豐富細胞特征，可以支持線粒體疾病的基因診斷。
據了解，線粒體是真核生物新陳代謝和生物能學的中心。近幾十年來的開創性努力已經確定了這些細胞器的核心蛋白成分，並將它們的功能障礙與150多種不同的疾病聯系起來。盡管如此，數以百計的線粒體蛋白仍缺乏明確的功能，約40%的線粒體疾病的潛在遺傳基礎仍未得到解決。
Source: /articles/s41586-022-04765-3
美國加州大學洛杉磯分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究組合作揭示，C-C 趨化因子受體 5 (CCR5)可關閉記憶鏈接的時間窗口。相關論文發表在2022年5月25日出版的《自然》雜誌上。
他們展示了CCR5（壹種免疫受體，眾所周知是 HIV 感染的***同受體）的表達延遲（12-24 小時）增加在環境記憶形成後決定時間窗口的持續時間，以便將該記憶與後續記憶關聯或鏈接。小鼠背側 CA1 神經元中 CCR5 的這種延遲表達導致神經元興奮性降低，進而負調節神經元記憶分配，從而減少背側 CA1 記憶集合之間的重疊。降低這種重疊會影響壹個記憶觸發另壹個記憶的召回能力，因此關閉記憶鏈接的時間窗口。
他們的研究結果還表明，與年齡相關的 CCR5 及其配體 CCL5 的神經元表達增加會導致老年小鼠的記憶連接受損，這可以通過 Ccr5 敲除和美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物逆轉。抑制這種受體具有臨床意義。總而言之，這裏報道的研究結果提供了對塑造記憶鏈接時間窗口的分子和細胞機制的見解。
據介紹，現實世界的記憶是在特定的環境下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶的。時間是記憶組織中的壹個關鍵變量，因為時間接近的事件更有可能有意義地關聯，而間隔較長的事件則不是。大腦如何區分時間上不同的事件尚不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04783-1
德國海德堡大學Rohini Kuner研究組發現錯誤連接和終末器官靶向異常可引起神經性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》雜誌在線發表了這項成果。
研究人員在神經損傷後超過10個月的時間裏，以縱向和非侵入性地方式對基因標記的纖維群進行成像，這些纖維群在皮膚周圍感知有害刺激（傷害感受器）和輕柔觸摸（低閾值傳入），同時跟蹤這些小鼠與疼痛相關的行為。完全去神經支配的皮膚區域最初失去感覺，逐漸恢復正常敏感性，並在受傷幾個月後出現明顯的異常性疼痛和對輕觸的厭惡。這種神經再支配引起的神經性疼痛與傷害感受器有關，這些傷害感受器延伸到去神經支配的區域，精確地再現神經支配的初始模式，由血管引導，在皮膚中顯示出不規則的終端連接，並降低了模擬低閾值傳入的激活閾值。
相比之下，低閾值傳入神經（通常在損傷後完整神經區域中介導觸覺以及異常性疼痛）沒有重新建立神經支配，導致僅具有傷害感受器的邁斯納小體等觸覺末端器官受異常神經支配。敲除與傷害感受器有關的基因完全消除了神經再支配異常性疼痛。因此，該研究結果揭示了壹種慢性神經性疼痛的發生機制，這種疼痛是由結構可塑性、異常末端連接和神經再支配過程中傷害感受器受損造成的，並為在臨床觀察到的對病人產生沈重負擔的矛盾感覺提供了機制框架。
據了解，神經損傷會導致慢性疼痛和對輕柔觸摸的過度敏感（異常性疼痛）以及受傷和未受傷神經聚集區域的感覺喪失。改善這些混合和矛盾癥狀的機制尚不清楚。
Source: /articles/s41586-022-04777-z
星形膠質細胞在不同疾病中的反應性轉錄調控不同，這壹成果由美國加州大學Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究組經過不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》雜誌發表了這項成果。
研究人員通過將生物學和信息學分析（包括RNA測序、蛋白質檢測、轉座酶可及染色質測定與高通量測序(ATAC-seq)和條件基因缺失）相結合的方法來預測轉錄調節因子，這些調節因子調控了超過12,000個與小鼠和人不同中樞神經系統疾病中星形膠質細胞反應有關的差異表達基因(DEGs)。與星形膠質細胞反應相關的DEG在疾病中表現出明顯的異質性。轉錄調節因子也具有疾病特異性差異，但研究人員發現了壹個在這兩個物種多種疾病中常見的由61個轉錄調節因子組成的核心組。實驗表明，DEG多樣性是由不同轉錄調節因子與特定細胞內環境之間相互作用決定的。
值得註意的是，相同反應性轉錄調節因子可以調節不同疾病中顯著不同的DEG隊列。轉錄調節因子對DNA結合基序的可及性變化在不同疾病之間存在明顯差異；對DEG變化至關重要的調控可能需要多個反應性轉錄調節因子。通過調節反應性，轉錄調節因子可以顯著改變疾病結果，並可以將其作為治療靶點。該研究提供了與疾病相關反應性星形膠質細胞DEG及可搜索的預測轉錄調節因子資源。該研究結果表明，與星形膠質細胞反應性相關的轉錄變化是高度異質的，並且可通過特定於細胞內環境的轉錄調節因子組合產生大量潛在的DEG。
據悉，星形膠質細胞對中樞神經系統疾病和損傷作出反應，反應性變化會影響疾病進展。這些變化包括DEGs，然而對DEGs背景多樣性和調控知之甚少。
Source: /articles/s41586-022-04739-5
近日，以色列魏茨曼科學研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人員合作發現，淋巴管轉分化可產生專門的血管。相關論文於2022年5月25日在線發表在《自然》雜誌上。
研究人員利用斑馬魚臀鰭的循環成像和系譜追蹤，從早期發育到成年，發現了壹種通過淋巴管內皮細胞（LECs）的轉分化形成專門血管的機制。此外，研究人員證明了從淋巴與血液內皮細胞（EC）衍生出的臀鰭血管在成年生物體中的功能差異，揭示了細胞本體和功能之間的聯系。研究人員進壹步利用單細胞RNA測序分析來描述了轉分化過程中涉及的不同細胞群和過渡狀態。
最後，結果表明，與正常發育相似，在臀鰭再生過程中，血管從淋巴管中重新衍生出來，表明成年魚的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。總的來說，這項研究強調了通過LEC轉分化形成血管的先天機制，並為EC的細胞個體發生和功能之間的聯系提供了體內證據。
據了解，細胞的譜系和發育軌跡是決定細胞身份的關鍵因素。在血管系統中，血液和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足每個器官的獨特生理需求。雖然淋巴管被證明來自多種細胞來源，但LEC不知道會產生其他細胞類型。
Source: /articles/s41586-022-04766-2
德國馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人員合作揭示兩種雙潛能胸腺上皮細胞祖先類型的發育動態。相關論文於2022年5月25日在線發表於國際學術期刊《自然》。
研究人員結合單細胞RNA測序（scRNA-seq）和壹個新的基於CRISPR-Cas9的細胞條形碼系統，在小鼠中確定胸腺上皮細胞隨時間變化的質和量。這種雙重方法使研究人員能夠確定兩個主要的祖先群體：壹個早期雙潛能祖先類型偏向皮質上皮，壹個產後雙潛能祖先群體偏向髓質上皮。研究人員進壹步證明，連續提供Fgf7的自分泌導致胸腺微環境的持續擴張，而不會耗盡上皮祖細胞池，這表明有壹種策略可以調節胸腺造血活動的程度。
據介紹，胸腺中的T細胞發育對細胞免疫至關重要，並取決於器官型的胸腺上皮微環境。與其他器官相比，胸腺的大小和細胞組成是異常動態的，例如在發育的早期階段快速生長和高T細胞輸出，隨後隨著年齡的增長，胸腺上皮細胞的功能逐漸喪失，初始T細胞的產量減少。scRNA-seq發現了年輕和年老的成年小鼠胸腺上皮細胞的意外異質性；然而，推定的產前和產後上皮祖細胞的身份和發育動態仍未得到解決。
Source: /articles/s41586-022-04752-8
美國西奈山伊坎醫學院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人員合作發現，大腦運動和恐懼回路在急性應激期間調節白細胞。2022年5月30日，《自然》雜誌在線發表了這項成果。
研究人員發現，在小鼠急性應激期間，不同的大腦區域塑造了白細胞的分布和整個身體的功能。利用光遺傳學和化學遺傳學，研究人員證明運動回路通過骨骼肌來源的吸引中性粒細胞的趨化因子誘導中性粒細胞從骨髓快速動員到周圍組織。相反，室旁下丘腦通過直接的、細胞內的糖皮質激素信號控制單核細胞和淋巴細胞從二級淋巴器官和血液向骨髓排出。這些壓力誘導的、反方向的、全群體的白細胞轉移與疾病易感性的改變有關。
壹方面，急性應激通過重塑中性粒細胞並引導它們被招募到損傷部位來改變先天免疫力。另壹方面，促腎上腺素釋放激素（CRH）神經元介導的白細胞轉移可防止獲得自身免疫，但會損害對SARS-CoV-2和流感感染的免疫力。總的來說，這些數據顯示，在心理壓力期間，不同的大腦區域會不同地、迅速地調整白細胞景觀，從而校準免疫系統對身體威脅的反應能力。
據了解，神經系統和免疫系統有著錯綜復雜的聯系。盡管人們知道心理壓力可以調節免疫功能，但將大腦中的壓力網絡與外周白細胞聯系起來的機制途徑仍然不為人知。
Source: /articles/s41586-022-04890-z